Il cancro colorettale ereditario non poliposico (HNPCC) o sindrome di Lynch è una malattia autosomica dominante associata principalmente a mutazioni germinali nei geni di riparazione del mismatch del DNA. L'HNPCC rappresenta il 2-3% di tutti i tumori colorettali. Circa l'1,5% dei tumori del colon-retto è associato a difetti nel gene PMS2, anche se la penetranza per i portatori di mutazioni monoalleliche è inferiore a quella di altri geni mismatchrepair2. I tumori associati a PMS2 possono essere riscontrati anche in tumori di altri organi. Vi sono prove che suggeriscono che MSH6 e PMS2 da soli sono sufficienti a determinare il deficit di mismatchrepair4. La presenza di una mutazione BRAF V600E suggerisce probabilmente una negatività di PMS2 dovuta a ipermetilazione somatica.