Hereditäres nicht-polypöses kolorektales Karzinom (HNPCC) oder Lynch-Syndrom ist eine autosomal dominante Krankheit, die in erster Linie mit Keimbahnmutationen in DNA-Mismatch-Reparaturgenen einhergeht. HNPCC ist für 2-3 % aller Darmkrebsfälle verantwortlich. Etwa 1,5 % aller Darmkrebsfälle werden mit Defekten im PMS2-Gen in Verbindung gebracht, obwohl die Penetranz für monoallel auftretende Mutationsträger geringer ist als bei anderen Mismatch-Reparaturgenen. Mit PMS2 assoziierte Tumoren können auch in Tumoren anderer Organe gefunden werden. Es gibt Hinweise darauf, dass MSH6 und PMS2 allein ausreichen, um einen Mismatch-Reparatur-Mangel festzustellen. Das Vorhandensein einer BRAF-V600E-Mutation deutet wahrscheinlich auf eine PMS2-Negativität aufgrund einer somatischen Hypermethylierung hin.